Organoides cerebrais para impulsionar a pesquisa neurológica
Doenças como o Alzheimer e o Parkinson têm sido muito difíceis de estudar há muito tempo devido à sua fisiopatologia complexa e à falta de terapias e modelos eficazes. As metodologias tradicionais de pesquisa, como os modelos animais e as culturas celulares bidimensionais, nem sempre conseguem representar essa complexidade.
O surgimento das células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) e das tecnologias de organoides cerebrais deu origem a modelos de tecido cerebral humano altamente biomiméticos. Os organoides cerebrais da empresa de biotecnologia ACROBiosystems, especializada em terapias gênicas e medicamentos, são capazes de imitar a formação de redes neuronais e as interações celulares complexas. A seguir, apresentamos alguns exemplos úteis para a modelagem de doenças neurodegenerativas e a análise de medicamentos.
Figura 1. Diagrama do protocolo de diferenciação de organoides cerebrais. ACROBiosystems.
Aplicações dos organoides cerebrais na modelagem de doenças neurológicas
As doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), são causadas principalmente por uma malformação das proteínas, um processo conhecido como “agregação anômala”. Os organoides cerebrais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) simulam a agregação anômala das proteínas tau ou α-sinucleína (α-syn) — principais causadoras de doenças como a DA e a DP — para analisar as alterações associadas a essas doenças e obter informações que contribuam para o desenvolvimento de terapias viáveis.
Figura 2. Modelo de organoide com EA, cultivado em co-cultura com fibrilas pré-formadas (PFF) de tau, para promover sua agregação anômala. ACROBiosystems.
Figura 3. Modelo de organoide com EP, cultivado em co-cultura com PFF de α-sinucleína, para induzir uma alteração negativa nos neurônios. ACROBiosystems.
Aplicação de organoides cerebrais na otimização de vetores para terapia gênica
Na terapia gênica, utilizam-se ferramentas chamadas“vetores”, que são estruturas derivadas de vírus e atuam como veículos para transportar informações genéticas para uma célula. No entanto, a eficiência dessa transferência de informações depende do tipo de vírus utilizado como fonte dos vetores (sorotipo).
Para identificar vetores que realizem uma entrega mais direcionada e eficaz nos tecidos cerebrais, os organoides se tornam uma excelente ferramenta. Nesse caso, cultivam-se organoides com diferentes sorotipos de vírus, cujos vetores transportam uma proteína fluorescente chamada GFP, que fica visível assim que o processo é concluído; por meio da microscopia de fluorescência, é possível determinar qual dos vetores resulta em um maior nível de transdução, o que indica um maior potencial como vetor para terapia gênica.
Aplicação dos organoides cerebrais na avaliação de medicamentos neurológicos
Os neurotransmissores são substâncias químicas que permitem a comunicação entre os neurônios. Um deles é o ácido gama-aminobutírico (GABA), que participa da redução e da manutenção do equilíbrio da atividade neuronal, ao inibir os receptores. Alguns receptores podem ser afetados por uma atividade neuronal excessiva, o que pode causar diversas doenças ou disfunções neurológicas.
Por outro lado, algumas substâncias podem potencializar ou diminuir esses efeitos, como é o caso do muscimol, que é derivado de fungos e tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, e da picrotoxina, um composto vegetal cuja toxina atua como um potente estimulante do sistema nervoso central.
Para testar os efeitos do muscimol, foram comparados organoides cerebrais de controle, com intensa atividade neuronal, comprovada por uma alta frequência de sinais elétricos na análise, e organoides cerebrais tratados com muscimol, que reduziram significativamente esses sinais, principalmente por meio da supressão da excitabilidade neuronal através da ativação dos receptores GABA, o que permite propor o muscimol como um agonista dos receptores GABA e um possível candidato a terapia. Paralelamente, testou-se a picrotoxina, que reativou a atividade neuronal nos organoides, o que reflete o estabelecimento de conexões sinápticas, principalmente por meio da inibição da atividade dos receptores GABA.
Conclusão
A ACROBiosystems mantém seu compromisso com o avanço da tecnologia de organoides cerebrais, os quais, como modelos neuronais tridimensionais altamente biomiméticos, estão se tornando uma valiosa plataforma para a pesquisa de doenças neurológicas ou neurodegenerativas e para a descoberta de tratamentos. Eles simulam ambientes neuronais complexos, não apenas replicando as alterações patológicas em distúrbios como Alzheimer e Parkinson, mas também oferecendo ferramentas precisas para a terapia gênica e a avaliação de medicamentos para outras condições, como os distúrbios mitocondriais nos neurônios.
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